por GIDEON MEYEROWITZ-KATZ*
Un estudio fraudulento o al menos defectuoso ha respaldado el tratamiento de un gran número de personas con invermectina.
La ivermectina es un medicamento antiparasitario que se usa para tratar muchos tipos de gusanos y enfermedades similares. Es muy seguro, se usa ampliamente en todo el mundo y, en la mayoría de las formas, es un medicamento útil para tener a mano si cree que ha estado expuesto a heces humanas contaminadas o si solo necesita desinfectar a sus ovejas.
Sin embargo, se ha hablado mucho acerca de la ivermectina por otra razón. Según varios grupos. ad hoc en todo el mundo, así como en algunos estudios cientificos, la ivermectina es una bala de plata contra el COVID-19. Y aunque puede haber algunas dudas sobre si la ivermectina funciona, la Organización Mundial de la Salud recomienda que se use para tratar el COVID-19 solo en el contexto de un ensayo clínico, también hay mucho optimismo sobre su uso como tratamiento. Media docena de países han promovido oficialmente la ivermectina como un medicamento para el COVID-19, y es probable que ya se haya administrado a decenas de millones de personas en todo el mundo, con la los precios se disparan a consecuencia.
Todo esto es un poco preocupante si considera que realmente no sabemos si la ivermectina funciona para tratar el COVID-19, pero es comprensible dado que los tratamientos más costosos no siempre están disponibles y las personas necesitan algo barato que al menos puedan probar .en el caso de personas que mueren por infección. No es ideal, pero hay algunas señales de que la ivermectina funciona y es muy segura, así que ¿por qué no intentarlo?
Excepto por una cosa. Parece que una de las principales pruebas de la ivermectina en humanos puede ser un sofisticado trabajo de fraude científico. Es difícil saber incluso si el estudio realmente se llevó a cabo. De ser cierto, esto podría significar que la ivermectina no tiene absolutamente ningún beneficio para el COVID-19 y que decenas de millones de personas en todo el mundo han sido engañadas.
Abróchate el cinturón, este es un camino lleno de baches.
Meta-Búsqueda
Antes de llegar al estudio en sí, hay algo importante que entender aquí: un solo estudio rara vez cambia todo en la medicina. El hecho es que los estudios individuales tienden a ser relativamente pequeños y, por lo tanto, nos dejan con un grado de incertidumbre que es problemático si estamos hablando de qué medicamento toma para salvar su vida de una enfermedad mortal.
Para resolver el problema de muchos ensayos pequeños, llevamos a cabo cosas llamadas revisiones sistemáticas y metanálisis. Estas son agregaciones de investigación científica que agrupan todos los estudios conocidos sobre un tema en un solo lugar y luego los combinan en un modelo estadístico para que podamos ver cuál podría ser el efecto general de un medicamento. En lugar de una docena de estudios pequeños, obtenemos una gran estimación agregada, que en teoría es la última palabra sobre si un tratamiento es efectivo o no.
El único problema con estos análisis es que si un solo estudio tiene una gran cantidad de participantes o un gran efecto, puede convertir la tendencia general en algo positivo, aunque los estudios generalmente no hayan encontrado ningún resultado. Ahora, por lo general, esto no es un gran problema, pero sí significa que a veces tienes un cuerpo completo de literatura que dice que algo funciona utilizando la agregación estándar de oro de muchos estudios que en realidad se basa en los resultados de una sola encuesta.
Y de vez en cuando, ese estudio resulta ser terriblemente defectuoso.
Estudiar
Con eso en mente, veamos nuestro estudio problemático. De hecho, he escrito sobre esto antes: es una preimpresión, aún no aceptada en una revista científica, publicada en Plaza de la investigación por un grupo de médicos de Egipto. El estudio se titula "Eficacia y seguridad de la ivermectina para el tratamiento y la profilaxis de la pandemia de COVID-19" y es bastante impresionante en su valor bruto, ya que los autores reclutaron a 400 personas con COVID-19 y 200 contactos cercanos y los asignaron al azar para recibir ivermectina o un placebo. Sorprendentemente, el estudio encontró que las personas tratadas con ivermectina tenían un 90 % menos de probabilidades de morir que las personas que recibieron el placebo, lo que, de ser cierto, haría de la ivermectina el tratamiento más increíblemente efectivo jamás descubierto en la medicina moderna.
Además, como corresponde al ensayo aleatorizado único más grande hasta la fecha de ivermectina para COVID-19, su impacto es desproporcionado en la literatura. Como te mostré antes, excluir solo esta única pieza de investigación de múltiples modelos metaanalíticos revierte casi por completo sus resultados. No es exagerado decir que esta única pieza de investigación está provocando casi toda la creencia en los beneficios que las personas atribuyen actualmente a la ivermectina.
Sin embargo, incluso a primera vista hay algunos problemas. Los autores utilizaron pruebas estadísticas incorrectas para algunos de sus resultados (para los que tienen una mentalidad técnica, informan valores de chi-cuadrado para datos numéricos continuos) y su metodología está llena de lagunas. No informan ocultación de la asignación, hay dudas sobre si hubo un protocolo de intención de tratar o si las personas se cambiaron entre grupos, y la información sobre la asignación al azar es lamentablemente inadecuada. Como estudio, parece muy probable que esté sesgado, lo que hace que los resultados sean bastante difíciles de confiar.
Pero esto quizás no sea sorprendente, dada la posibilidad de que el estudio nunca se haya llevado a cabo.
discrepancias de datos
Los problemas con el comienzan con el protocolo, pero ciertamente no terminan ahí. En una historia realmente espectacular, un estudiante de maestría británico llamado Jack Lawrence estaba leyendo este artículo y notó algo extraño: toda la introducción parece haber sido plagiada. En realidad, es bastante fácil confirmar esto: he copiado y pegado algunas oraciones de diferentes párrafos en Google y es evidente de inmediato que la mayor parte de la introducción se ha extraído de otro lugar en línea sin atribución o reconocimiento.
Esa es una mala señal, pero apenas toca la superficie de los problemas aquí. Tal vez podríamos perdonar algunos plagios en una preimpresión si realmente encontrara una cura milagrosa, pero hay problemas peores en el texto.
Por ejemplo, hay números que son increíblemente improbables, casi imposibles. En la tabla 4, el estudio muestra la media, la desviación estándar y los intervalos para el tiempo de recuperación en los pacientes del estudio. El problema es que con un rango informado de 9 a 25 días, una media de 18 y una desviación estándar de 8, hay muy pocas configuraciones de números que coincidan con este resultado. Incluso puedes calcular esto usando la herramienta de sprites desarrollado por los inteligentes detectives de fraudes James Heathers, Nick Brown, Jordan Anaya y Tim Van Der Zee, con un promedio de 18 días consistente con los otros valores. La mayoría de los pacientes de este grupo habrían tenido que permanecer en el hospital durante 9 o 25 días. exactamente. Bueno, eso podría no ser del todo imposible, pero es tan extraño que plantea preguntas muy serias sobre los resultados del ensayo en sí.
De alguna manera se pone aún peor. Resulta que los autores cargaron los datos reales que usaron para el estudio en un repositorio en línea. Aunque los datos están bloqueados, nuestro héroe Jack Lawrence pudo adivinar la contraseña del archivo (1234) y obtener acceso a la información anónima a nivel de paciente que los autores usaron para elaborar este artículo.
el archivo de datos todavía está en línea (y puede descargarlo por $9 + impuestos) y examínelo usted mismo. Tengo una copia y es sorprendente lo obvios que son los defectos, incluso a primera vista. Por ejemplo, el estudio informa que obtuvo la aprobación ética y comenzó el 8 de junio de 2020, pero en el archivo de datos subido por los autores al sitio web de preprints, 1/3 de las personas que murieron por COVID-19 ya estaban muertas cuando el los investigadores comenzaron a reclutar a sus pacientes. A menos que consiguieran que personas muertas dieran su consentimiento para participar en el ensayo, eso no es realmente posible.
Además, aproximadamente el 25% de todo el grupo de pacientes que fueron reclutados para este ensayo aleatorizado supuestamente prospectivo parecen haber sido hospitalizados incluso antes de que comenzara el estudio. comenzar, que es una violación alucinante de la ética o una muy mala señal de posible fraude. Peor aún, si observa los valores de diferentes pacientes, parece que la mayoría del grupo 4 son simplemente clones entre sí, con iniciales iguales o muy parecidas, comorbilidades, recuento de linfocitos, etc.
todos estos son signos clásicos y característicos del fraude científico – Se encuentran segmentos repetidos (con cambios menores) en los datos en varios artículos científicos que luego se demostró que eran fraudulentos. Incluso si esto no es un fraude total, las preocupaciones éticas de asignar aleatoriamente a las personas a un ensayo clínico antes de que aparezca la aprobación ética son enormes.
No entraré en todas las discrepancias que muestran estos datos. Mucho Jack Lawrence quanto Nick Brown He examinado los problemas detenidamente y le recomiendo encarecidamente que lea ambos artículos antes de continuar. Explican, en detalle, todas las razones por las que parece bastante improbable que este estudio se haya llevado a cabo como se describe.
Te daré un segundo para leer esto. Créeme, vale la pena.
Está bien, estamos de vuelta. Entonces, los autores pusieron en línea un conjunto de datos sin procesar que es muy similar a los resultados del estudio que publicaron, pero también obviamente falso. ¿Que significa eso?
Bueno, es posible que esto sea un gran error. Quizás los autores crearon una hoja de cálculo que coincidía demasiado con el estudio, que también estaba compuesta de información simulada por alguna razón desconocida, y luego la cargaron accidentalmente en lugar de la información real. Tal vez cuando pusieron el archivo en línea, de alguna manera lograron copiar y pegar una docena de pacientes 5 veces, sobrescribiendo los valores reales en la prisa por comenzar su estudio.
Tal vez. Parece muy poco probable, especialmente dado lo cerca que está la mayor parte de la información en esta hoja de cálculo de los resultados del estudio, pero es posible que esto haya sido un error cometido por investigadores creíbles.
Por otro lado, existe la posibilidad muy real de que se fabriquen partes o incluso la totalidad del estudio. No lo sabemos, tal vez nunca lo sepamos con seguridad, pero no parece descabellado dados los números imposibles incluso dentro del manuscrito mismo.
Consecuencias
Tomado literalmente, esto es muy malo. Este estudio ha sido visto y descargado más de 100.000 30 veces y, según Google Scholar, ha acumulado 2020 citas desde noviembre de XNUMX, cuando se publicó por primera vez. Esto significa que esta investigación potencialmente fraudulenta se utilizó para dirigir el tratamiento a los pacientes, probablemente muchas personas en este momento.
Pero se pone peor. Mucho peor, de hecho.
Verá, gran parte de la exageración en torno a la ivermectina no se debe a este único estudio, sino, como dije antes, a los metanálisis. dos estudios reciente, en particular, llamó mucho la atención, ya que ambos afirmaban demostrar, con evidencia de la más alta calidad, que la ivermectina salva vidas.
El problema es que, si observa esos grandes modelos agregados y elimina solo este estudio, la ivermectina pierde casi todo su supuesto beneficio. Véase el metaanálisis reciente de Bryant et al.. eso ha estado en todas las noticias: encontraron una reducción del 62% en el riesgo de por vida para las personas que fueron tratadas con ivermectina, en comparación con los controles, cuando combinaron ensayos controlados aleatorios.
Sin embargo, si elimina el artículo de Elgazzar de su modelo y lo vuelve a ejecutar, el beneficio pasa del 62 % al 52 % y pierde en gran medida la significación estadística. No se observa ningún beneficio en personas con COVID-19 grave, y los intervalos de confianza para personas con enfermedad leve y moderada se vuelven extremadamente amplios.
Además, si incluyes otro estudio que se publicó después del lanzamiento del metanálisis de Bryant, que no encontró ningún beneficio de la ivermectina para la muerte, los beneficios observados en el modelo desaparecen por completo. a otro metanálisis reciente, simplemente eliminar Elgazzar es suficiente para eliminar el beneficio por completo.
Esto es importante. Significa que si este estudio es fraudulento, tendrá enormes implicaciones no solo para las personas que confiaron en él, sino para toda la investigación que lo incluyó en su análisis. Hasta que haya una explicación razonable para las numerosas discrepancias en los datos, por no hablar de las cifras inverosímiles reportadas en el estudio, cualquier análisis que incluya estos resultados debe considerarse sospechoso. Dado que este es actualmente el ensayo clínico aleatorizado más grande de ivermectina para COVID-19, y la mayoría de los análisis hasta ahora lo han incluido, esta es una situación verdaderamente preocupante para la literatura en su conjunto.
De todas formas
La realidad un tanto espantosa es que ha habido un gran número de personas tratadas con ivermectina en gran parte sobre la base de un ensayo que, si no es totalmente fraudulento, es tan defectuoso que nunca debería haberse utilizado para ninguna decisión médica de todos modos. . Incluso si ignoramos los datos falsos cargados con el estudio, es difícil ignorar la miríada de otros problemas que demuestra la investigación.
¿Dónde nos deja esto con la pregunta de si la ivermectina funciona para el COVID-19? Bueno, en primer lugar, una vez que excluye a Elgazzar del grupo de investigación, la mejor evidencia actual muestra una falta de beneficio bastante consistente. Todavía hay uno o dos estudios pequeños muy positivos, pero en general la ivermectina no parece reducir el riesgo de morir por COVID-19.
ahora hay ensayos mucho más grandes en curso para responder a esta pregunta con certeza, y espero sus resultados; como dije antes, el problema principal en este momento es que la evidencia no es lo suficientemente buena como para estar seguro de todos modos. Sin embargo, si el ensayo individual más grande hasta la fecha de un fármaco ha sido fraudulento, no es una señal prometedora.
También nos quedamos con un ajuste de cuentas monumental. No debería ser necesario que un estudiante de maestría/periodista de investigación mire un estudio para darse cuenta de que es potencialmente un fraude. Este estudio fue revisado por docenas de científicos, Incluyéndome a mi, y aunque dije que era de muy baja calidad, no noté los problemas con los datos.
Han pasado más de seis meses desde que este estudio se publicó en línea. Según todos los indicios, los resultados de esta investigación se han utilizado para tratar a miles, o quizás incluso a millones, de personas en todo el mundo. Y, sin embargo, ¿hasta ahora nadie se ha dado cuenta de que la mayor parte de la introducción [del artículo] está plagiada?
La comunidad científica y los nobles defensores de la verdad la hemos cagado.
No hay un final agradable y fácil para terminar aquí. La investigación de este estudio está en curso y es posible que algún día tengamos la historia completa, pero mientras tanto, el daño ya está hecho.
A la empresa científica le gusta emocionarse con la idea de que la ciencia se “corregirá a sí misma”, que las fallas y los errores se descubren a través del proceso mismo de la ciencia. Pero eso no fue un error. Expertos acreditados leyeron este ensayo y lo calificaron como de BAJO riesgo de sesgo. No una vez, sino repetidamente. Los médicos lo observaron y vieron una cura milagrosa, a pesar de los problemas que tiene la investigación, incluso en análisis superficiales.
No estoy seguro de que este estudio sea fraudulento, y es posible que nunca lo sepamos. Pero sabemos que nadie debería haberlo usado nunca como prueba de nada. Tendremos que reconocer el hecho de que una encuesta verdaderamente vergonzosa, que puede resultar ser un engaño, se ha puesto en línea y se ha utilizado para orientar el tratamiento de millones de personas en todo el mundo.
Y nadie se dio cuenta hasta que fue demasiado tarde.
*Gideon Meyerowitz-Katz, epidemiólogo, es candidato a doctorado en la Universidad de Wollongong, Australia.
Traducción: Sean Purdy e Leandro Tessler para la revista pregunta de ciencia.
